Une collaboration entre le Mount Sinai et le Memorial Sloan Kettering Cancer Center a permis de mieux comprendre comment les neurotransmetteurs monoaminergiques tels que la sérotonine, la dopamine et maintenant l’histamine contribuent à la régulation de la physiologie cérébrale et du comportement par la liaison chimique de ces monoamines aux protéines histones, les protéines nucléaires qui enveloppent l’ADN de nos cellules.

En révélant comment ces modifications des histones affectent le cerveau, l’équipe a identifié un nouveau mécanisme de contrôle de l’expression des gènes circadiens et des rythmes comportementaux. Les conclusions de l’équipe, publiées dans Nature, pourraient à terme guider le développement de thérapies ciblées pour les troubles impliquant une perturbation du rythme circadien, tels que l’insomnie, la dépression, le trouble bipolaire et les maladies neurodégénératives.

Comment les événements circadiens peuvent exercer des effets dynamiques sur les neurones

Nos résultats soulignent que l’horloge interne du cerveau est influencée par les neurotransmetteurs chimiques monoaminergiques d’une manière qui n’avait pas été identifiée auparavant, de sorte que les monoamines peuvent modifier directement les histones, qui à leur tour peuvent affecter les schémas d’expression des gènes circadiens du cerveau, la plasticité neuronale et l’état d’éveil », explique le chercheur principal, L’auteur principal, Ian Maze, PhD, chercheur au Howard Hughes Medical Institute, professeur de neurosciences et de sciences pharmacologiques à l’Icahn School of Medicine de Mount Sinai et directeur du Center for the Entrainment of Cell Physiology (CECP), explique : « Les monoamines peuvent modifier directement les histones, ce qui peut affecter les schémas d’expression des gènes circadiens du cerveau, la plasticité neuronale et l’état d’éveil ». L’auteur principal, Ian Maze, PhD, chercheur au Howard Hughes Medical Institute, professeur de neurosciences et de sciences pharmacologiques à l’Icahn School of Medicine de Mount Sinai et directeur du Center for Neural Epigenome Engineering de Mount Sinai, a déclaré : « Ce mécanisme révolutionnaire démontre pour la première fois qu’il est possible d’obtenir des résultats positifs dans les domaines de la santé, de l’éducation, de l’environnement et de l’économie. « Ce mécanisme révolutionnaire démontre pour la première fois comment les événements circadiens qui stimulent la signalisation des neurotransmetteurs (ou vice versa) dans le cerveau peuvent exercer des effets dynamiques sur les neurones en modifiant directement la structure de l’ADN », ajoute Yael David, docteur en biologie chimique, qui dirige le laboratoire Yael David au Memorial Sloan Kettering Cancer Center et est l’un des coauteurs de l’étude.

Des travaux antérieurs du laboratoire Maze ont révélé que la sérotonine et la dopamine, outre leur rôle de neurotransmetteurs – des messagers chimiques qui transmettent des signaux entre les cellules nerveuses et contrôlent diverses fonctions vitales de l’organisme – peuvent également se lier aux protéines histones, en particulier H3. Ces protéines modulent directement les programmes d’expression génétique dans le cerveau qui contribuent à des processus biologiques et à des comportements complexes (notamment le développement neurologique, la susceptibilité à la rechute de la toxicomanie et la vulnérabilité au stress) et qui, lorsqu’ils sont perturbés, contribuent à l’apparition de maladies. Le laboratoire a également découvert que l’enzyme responsable de la modification des histones par la sérotonine et la dopamine est la transglutaminase 2 (TG2).

Dans leur dernière étude, des chercheurs du Nash Family Department of Neuroscience et du Friedman Brain Institute du Mount Sinai et du Memorial Sloan Kettering Cancer Center ont utilisé une approche hautement interdisciplinaire pour décrypter le mécanisme biochimique de la TG2. Les équipes ont découvert que TG2 agit comme un régulateur des neurotransmetteurs monoaminergiques intracellulaires, et que non seulement TG2 peut ajouter des monoamines à l’histone H3, mais qu’il peut aussi effacer un neurotransmetteur monoaminergique sur H3 et le remplacer par un autre, différentes monoamines entraînant des schémas d’expression génique par des mécanismes indépendants.

Ce que cela signifie pour les troubles tels que la dépression, la schizophrénie et la maladie de Parkinson

Sur la base de ce nouveau mécanisme d’action, l’équipe a émis l’hypothèse que les fluctuations intracellulaires des concentrations de monoamines pourraient conduire à leur utilisation sélective par TG2, qui pourrait alors déclencher de nouvelles modifications des histones. En effet, les chercheurs ont identifié l’histaminylation (qui fait référence à la réaction de TG2 avec le donneur métabolique histamine) comme une nouvelle modification des histones et ont montré qu’elle joue un rôle essentiel, avec le processus connexe connu sous le nom de sérotonylation H3, dans la régulation des rythmes circadiens dans le cerveau des souris et du comportement circadien.

Étant donné le rôle central de l’histamine dans d’autres processus biologiques et états pathologiques, y compris la régulation du système immunitaire et du cancer, les chercheurs souhaitent à présent explorer plus avant la manière dont la monoaminylation des histones dépendante de TG2 est contrôlée. « En élucidant les mécanismes de régulation de TG2, nous pourrions être en mesure d’obtenir des informations précieuses sur les maladies basées sur un dérèglement monoaminergique, notamment la dépression, la schizophrénie et la maladie de Parkinson. Notre travail représente une recherche fondamentale qui, nous l’espérons, conduira à une recherche plus avancée chez l’homme avec d’importantes implications thérapeutiques », a conclu le Dr Maze.